我国科学家破解红细胞再障血液病发病机制

中国科学家破解红细胞再生障碍性贫血发病机制。

先天性纯红细胞再生障碍性贫血是一种罕见的遗传性骨髓衰竭疾病中国医学科学院血液病医院的施立红教授，朱平教授，诸樊主任，程涛教授从单细胞转录组水平分析了DBA患儿的发病机制，阐明了糖皮质激素治疗的有效分子机制，发现I型干扰素在DBA的临床治疗中可能具有巨大的潜力最近几天，该研究成果在线发表在国际期刊《细胞发现》上

60%的DBA儿童携带核糖体蛋白基因突变。

据介绍，DBA的临床表现为1岁以内中重度贫血，骨髓红系造血细胞明显减少甚至缺失大约60%的DBA儿童携带核糖体蛋白基因杂合突变

自20世纪60年代以来，糖皮质激素一直是临床治疗DBA的一线药物但长期应用糖皮质激素对儿童的身高体重，内分泌和免疫系统发育影响很大，约20%的DBA儿童对激素治疗无反应，只能依靠持续输血或造血干细胞移植进行治疗，给家庭和社会造成了沉重的负担

因此无法解释为什么核糖体蛋白基因杂合突变的特异性导致DBA患儿单纯红系造血衰竭，而对其他造血谱系没有影响，以及其他许多问题施立红介绍，同时，糖皮质激素治疗有效或无效的分子生物学机制尚未得到很好的解释

研究组采集了5例健康供体和11例新诊断，糖皮质激素治疗有效和无效的DBA患儿的骨髓样本作为研究材料，用流式细胞仪分选BFU—E利用单细胞转录组测序技术完成BFU—E的深度测序

解开了核糖体基因突变只涉及红细胞生成的谜团。

流式细胞术和克隆形成实验结果显示，与健康供体相比，DBA患儿BFU—E比例降低，增殖能力差，凋亡增多同时，研究小组发现，新诊断的DBA患儿BFU—E更多进入S期，细胞周期加快糖皮质激素治疗后，激素治疗有效的患儿细胞周期减慢，BFU—E凋亡减少，而激素治疗无效的患儿无明显变化

基于上述研究，课题组认为，出生后，DBA患儿由于红细胞生成增加的压力，被迫进入S期，DNA复制的压力增大可是，由于核糖体蛋白基因的杂合突变，核糖体蛋白的单剂量不足，不能满足细胞周期加速的需求，导致P53蛋白依赖性和非依赖性凋亡信号通路激活，BFU—E凋亡增加糖皮质激素可通过减慢DBA患者BFU—E的细胞周期速率来减少BFU—E的凋亡，从而发挥治疗作用

接下来，研究组进一步比较了糖皮质激素治疗有效和无效患者的表达谱，发现有效治疗患者的I型干扰素表达显著增加，靶基因MYC可以调节核糖体生物合成，降低核仁应激造血干细胞红系分化实验证实，小剂量I型干扰素可促进BFU—E增殖，I型干扰素与糖皮质激素之间可能存在协同作用根据施立红的说法，RPS19突变患者的原代造血干细胞培养也证实了低剂量干扰素I可以减少DBA儿童的BFU—E凋亡并增加红细胞生成

通过这一系列研究，我们提出了DBA发病的新机制:一方面，核糖体基因杂合突变导致蛋白质合成供给不足，另一方面，为了满足身体的需要，DBA患者的BFU—E被迫进入S期，这需要大量的DNA复制这种供需矛盾大大增加了复制压力，导致DNA损伤和凋亡施立红说，这一发现回答了为什么核糖体基因杂合突变会特异性导致DBA纯红细胞生成失败的问题

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